Tekrarlayan Tüp Bebek Başarısızlığı

Anne baba adayları haklı olarak tüp bebek tedavisi ile gebelik haberini almak istiyorlar ama ne yazık ki her tüp bebek tedavisi başarılı olamıyor.

Son kırk yılda yardımcı üreme teknolojilerinde kaydedilen ilerlemelere rağmen ne yazık ki birden fazla tüp bebek tedavisi ile gebelik elde edemeyen hastalar mevcuttur. Alınan sonuçlar iyileşmeye devam etse de, başarısız döngülerinin çoğunda tanımlanabilir bir neden bulunamamaktadır. Bu nedenle, tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı, tekrarlayan implantasyon (döl yatağına tutunma)  başarısızlığı (TİB)  için belirli bir neden bulmak zor olabilir. Kadının yaşı, embriyoların kromozom yapısı, laboratuvar kültür koşulları ve endometrial alıcılık, TİB ile ilişkilendirilen faktörler arasında yer almaktadır.

Başarısız Tüp Bebek Tedavisi Ne Demektir?

Başarısız tüp bebek tedavisi tıbbi olarak tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olarak ifade edilir (TİB). Tekrarlayan tüp bebek tedavi başarısızlığının  evrensel olarak kabul edilmiş bir tanımı yoktur . Tanım, yeni tüp bebek tedavi yaklaşımlarının ortaya çıkmasıyla birlikte gelişmeye devam etmektedir.

Tarihsel olarak, TİB  üç veya daha fazla yüksek kaliteli embriyo transferinden sonra gebelik elde edilmemesi şeklinde tanımlanmıştır. Özellikle embriyo biopsisi ile embriyo genetiğinin incelenmesi (preimplantasyon genetik testi PGT-A) döngülerinden bahsedildiğinde, tekrarlayan implantasyon başarısızlığı, üçten fazla yüksek morfolojik kalitede ve kromozom testi normal,  5. Gün embriyo (blastokist) transferinden sonra sürdürülebilir gebeliğin olmaması şeklinde tanımlanabilir .

Tüp Bebek Tedavisi Neden Başarısız Olur?

• Yaş: En önemli etken kadının yaşıdır. Yaşın artmasıyla birlikte, kromozom ayrılmasında artan hatalar embriyolarda kromozom anormalliği oranını yükseltir. İleri anne yaşı, hem embriyo genetiğinde bozulmaya hem de yumurtalık rezervinde azalmaya neden olarak tedaviye olumlu yanıtın azalmasına neden olmaktadır.

• Ebeveyn Genetiği: Anne baba adayı normal görünümde olsalar da translokasyon ( bir kromozomun kaybolan parçasının ya da kopan bir parçasının başka bir kromozoma yapışması) adı verilen kromozom anomalilerine sahip olabilir. Ebeveyn translokasyonları, kromozomların yeri  ve yeniden düzenlemenin boyutununa göre embriyolarda genetik problemlere neden olabilir. TİB olan çiftlerin yalnızca küçük bir kısmında anormal karyotipler bulunma olasılığı  %2,5 olarak bildirilmiştir. Bu nedenle, TİB’li çiftlerde ebeveyn karyotiplerinin değerlendirilmesi düşünülmeli ve translokasyon taşıyıcısı olduğu bilinen çiftlere, PGT-A (Preimplantasyon Genetik Test – Aneuploidi)  yapılarak sağlıklı seçilen embriyonun transferi planlanmalıdır.

• Blastokist Kültürü: Tüp bebek tedavisinde başarı embriyo kalitesi ile ilgilidir. İmplantasyon potansiyeli yüksek olan embriyoların transferi tüp bebek tedavisinde verimliliğini artırmada kritik öneme sahiptir. Embriyo gelişiminin, 4-8 hücre aşamasına (3. Gün) kadar olan gelişimi anne adayının RNA transkriptleri tarafından kontrol edildiği yaygın bir şekilde kabul edilmektedir. Embriyonik genomun aktivasyonu, gelişimin 3. gününde başlar ve blastokist aşamasına kadar devam eder. Blastokist aşaması, daha yüksek bir implantasyon potansiyeli sunar. Laboratuvar ortamında embriyoların gelişimi için ardışık kültür sistemleri geliştirilmiştir. Embriyo gelişiminde duraklama embriyo genetiği ile ilgili olmakla beraber kültür koşulları ile de ilgilidir. 5.Gün blastokist transferi için ideal adaylar, fazla sayıda embriyo üreten bireylerdir. Bunun aksine, sınırlı sayıda embriyo üreten düşük yanıt veren hastalar, embriyoları duraklayabileceği için uzun süreli kültür koşulları için iyi aday değildir.

• Embriyo Genetiği: Kadın yaşı ile embriyo genetiği arasında doğrudan bir ilişki bulunmaktadır. Sağlıksız embriyo oranındaki  artış, genellikle otuzlu yaşların sonlarında ve kırklı yaşların başlarında görülmektedir. Bu ilişki, gebelikte ilk 3 ay  düşüklerinin genetik analizlerinin değerlendirmesinden elde edilmiştir. Günümüzde preimplantasyon genetik tarama (PGT-A) için altın standart olan yeni nesil dizileme (NGS) ile genetik sorunlu embriyo oranları, 35-37 yaş grubunda %49.7, 38-40 yaş grubunda %61.7 ve 43 yaş üzerindeki kadınlarda %75’in üzerinde bulunmuştur. Embriyo genetiğini değerlendirebilmek için embriyonun 5. Güne yani blastokist aşamasına gelmesi gereklidir. Ne yazık ki kırklı yaşlarda olan pek çok kadının embriyosu blastokist oluşturacak aşamaya gelemez. Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı yaşayan hastalarda PGT-A’nın, implantasyon potansiyelini doğrudan artırmadığı unutulmamalı ve bu nedenle, PGT-A tüm TİB hastalarına rutin bir müdahale olarak düşünülmemeli, TİB e neden olabilecek tüm faktörler değerlendirilmelidir

• Sperm Genetiği: Birçok çalışma, sperm DNA hasarının düşük üreme başarısı, artmış gebelik kaybı  ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Sperm DNA hasarı ayrıca embriyo gelişimini de olumsuz etkilemektedir. Artmış DNA parçalanmasının spontan gebeliklerde düşük riskini artırdığı bilinirken, bu durumun tekrarlayan implantasyon başarısızlığı (TİB) yaşayan hastalardaki rolü belirsizdir.Artmış DNA hasarı  obezite, sigara kullanımı, ürogenital enfeksiyonlar, ileri yaş, varikosel, çeşitli çevresel veya tıbbi faktörlerle ilişkili olabilir. DNA hasarı yüksek olan spermlerin  ileri sperm seçim yöntemleri kullanılarak tüp bebek tedavisinde kullanılması önerilebilir. Ancak, daha yeni çalışmalar DNA parçalanma oranları ile TİB arasında bir ilişki gösterememiştir.

• Rahim Patolojileri: Kaliteli embriyoların transferinden sonra tekrarlayan tüp bebek  başarısızlıkları yaşayan hastalarda rahim ve rahim boşluğunun değerlendirilmesi gereklidir. Miyomlar, polipler, rahim içi yapışıklıklar , kronik endometrit, adenomyozis  ve rahim  anomalileri  tekrarlayan implantasyon başarısızlığı (TİB) ile ilişkilendirilmiştir. TİB olan bireylerde daha önce tanı konulmamış rahim patolojilerin görülme sıklığı bazı çalışmalarda  %25–50 olarak  gösterilmiştir. Rahim patolojilerine tanı koymak için histerosalpingografi, tuzlu infüzyonlu sonografi,  3 boyutlu ultrasonografi, MRI ve histeroskopi gibi görüntüleme yöntemleri kullanılır.

• Tüp Patolojisi ve Hidrosalpinks: Hidrosalpinks ( tüplerin içinde sıvı birikmesi) sıvısı, embriyolar üzerinde toksik bir etkisi yapmakta, embriyoyu mekanik olarak rahimden dışarı atabilmekte veya endometriyal alıcılığı bozabilmektedir. Tüp bebek tedavisinde hidrosalpinks varlığı gebelik ve canlı doğum oranlarını azaltmaktadır. TİB olan hastalarda hidrosalpinks varlığı mutlaka değerlendirilmeli, varsa hasta tüp tamamen cerrahi olarak çıkarılmalıdır.

• Trombofili: Trombofili, genetik yada sonradan ortaya çıkan bazı hastalıklar nedeniyle kanda pıhtı oluşturma olasılığını artıran bir durumdur. TİB hastalarında trombofili testleri bazen istense de, bu testlerin faydası tartışmalıdır. Trombofili testlerinin uygulanması, daha çok tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilgili olup TİB ile güçlü bir bağlantı kurulmamıştır.T romboz test sonuçları negatif olan TİB hastalarında kan sulandırıcı iğne ve aspirin kullanımı ile ilgili yeterli kanıt bulunmamaktadır.

Hangi Faktörler Tüp Bebek Başarısını Etkiler?

Başarılı bir tüp bebek tedavisi sağlıklı bir yumurtanın sağlıklı bir spermle döllenmesi, embriyonun tutunabildiği sağlıklı bir rahim yapısı olması,  kişiye uygun ilaçların kullanımı ile mümkündür. Embriyo transferi sonrası gebelik oluşmamasının 1/3 nedeni döl yatağı (endometrium), 2/3 nedeni embriyo genetiği ile ilgilidir. Başarıyı etkileyen faktörler kadının ve erkeğin yaşı, yumurtalık rezervi, rahim anomalileri, endometriozis, myom, polip, döl yatağında yapışıklıklar  olarak sıralanmaktadır.

İlk ve ikinci tüp bebek tedavisinde gebelik elde edilememesi tamamen o siklusa özgü bir rastlantı olabilir. Başarısız tüp bebek tedavisi tanımı için 3 siklus denenmiş olmalıdır.

Başarısız Bir Tüp Bebek Tedavisi Sonrası Ne Yapılmalı?

Başarısız bir  tüp bebek tedavi sonrası öncelikle tedavi siklusu gözden geçirilir. Daha önceki uygulamada  toplanan, olgun olan, döllenen kaç yumurta olduğu ve kaçının 5 güne gittiği değerlendirilir. Embriyo kalitesi tüp bebek başarısını etkilemektedir. Ayrıca hidrosalpinks, adenomyozis, uterin anomaliler gibi faktörlerin olup olmadığı tekrar gözden geçirilir ve uygun tedavileri yapıldıktan sonra yeni bir tüp bebek tedavisi planlanır. Başarısız ilk tüp bebek tedavisinde taze transfer yapıldı ve dondurulmuş embriyolar varsa  ikinci denemede  kadının rahmi hazırlanarak yapılan donmuş çözülmüş embriyo transferi başarıyı artırmaktadır.

Başarıyı artırmak için yapılan bazı uygulamalar şunlardır:

• Destekli Çatlatma (Assisted Hatching): Laboratuvar koşullarında embriyo çeperi yani zona pellusida sertleşebilir. Bu durum embriyonun tutunmasını olumsuz etkileyebilir. Bu nedenle, zona çeperinin yapay olarak inceltilmesi veya açılması (assisted hatching)  embriyonun tutunma sürecini kolaylaştırabilir. Bu uygulama 38 yaş üzeri kadınlar, kalın zonası olan embriyolar yada TİB hastalarında önerilse de çoğu laboratuvarher tüp bebek siklusunda transfer öncesi destekli çatlatma uygulaması yapmaktadır.

• Endometrial Scratch (Endometriuma çizik atma): Endometriuma çizik atma, embriyo implantasyonunu artırmak amacıyla endometriuma mekanik bir hasar uygulanmasıdır. Bu işlem, sitokinler ve büyüme faktörlerinin salınımını artırarak embriyonun tutunmasını implantasyonu kolaylaştırmayı amaçlar. 2003 yılında yapılan bir çalışma tekrarlayan endometriyal biyopsinin implantasyon oranlarını artırabileceğini göstermiştir. Ancak Hollanda 2019 çalışmasında endometrial çizik grubunda gebelik oranları biraz daha yüksek olsa da bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Mevcut çalışmaların sonuçları, endometriyal “scratch” tekniğinin faydası, hipotezi tam doğrulamamaktadır. Ayrıca uygulama zamanı ve sıklığı, yöntemi hakkında net bir şekilde fikir birliği oluşamamıştır.

• Ko kültür: Laboratuvar ortamında embriyo gelişimini doğal koşullara daha yakın hale getirmek amacıyla embriyoların belirli hücre tipleriyle birlikte kültüre edilmesidir. Bu amaçla hastanın kendi endometriyal hücreleriyle kültür ortamı hazırlanır. Hastanın adet öncesi döneminde endometriyal biyopsi ile endometriyal hücreler toplanır. Hücreler ayrıştırılarak kültüre edilir ve dondurulur. Tüp bebek tedavisi ile ilde edilen embriyolar ko kültür sistemine yerleştirilir ve transfer gününe kadar burada tutulur. Ko kültür TİB hastaları için umut verici bir yöntem olmakta ancak, klinik uygulamada yaygınlaşması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

• Endometrial Reseptivite Dizisi (ERA) : 238 adet endometrial geni inceleyen bir endometrial reseptivite dizisi ile  endometriyum alıcı olduğu (reseptif) dönemi yani implantasyon penceresini tespit etmeyi hedefleyen bir yöntemdir. Bu analizlerin sonuçlarına dayanarak, implantasyon penceresinin değişken ve bireysel olduğu gösterilmiş olsa da hastalar için fayda sağlamayabileceği sonucuna varılmıştır.

 

Miyom, Polip veya Rahim Zarında Yapışıklık Olması Durumunda Tedavi

• Miyomların embriyo tutunmasını olumsuz etkileme mekanizmalarına ilişkin çeşitli teoriler mevcuttur. Tüplerin tıkanması, inflamasyon ve artmış rahim kasılması en sık dile getirilenlerdir . Son  çalışmalar  dölyatağını  etkilemeyen miyomu olan kadınlarda, miyomu olmayanlara kıyasla canlı doğum oranında %21’lik bir azalma olduğunu göstermiştir. Bu azalma dölyatağında myom olan kadınlarda daha da fazladır.  Ancak döl yatağında olmayan miyomların çıkarılmasının gebelik oranlarını artırdığına dair de net bir kanıt yoktur.  Büyük miyomların  endometrium alıcılığını azaltarak  sağlıklı bir embriyonun transferi yapılsa bile gebelik sonuçlarını azalttığı öne sürülmektedir. Döl yatağını etkileyen miyomlar (supmukoz ) ve döl yatağına baskı oluşturmasa da büyük miyomların cerrahi olarak çıkarılması tüp bebek tedavisinde başarıyı artırmaktadır. https://www.guzinbasci.com/miyom-tedavisi-ve-ameliyati-ankara/

• Endometrial polipler embriyonun rahme tutunma oranlarını düşürebilir. Yapılan birçok çalışma, endometrial poliplerin çıkarılmasının kendiliğinden gebelik oranlarını artırdığını göstermektedir.https://www.guzinbasci.com/endometrial-rahim-polipleri-tedavisi/
• Geçirilmiş rahim içi müdahaleler (kürtaj gibi) ve özellikle geçirilmiş pelvik enfeksiyon, rahim içi yapışıklıklar araştırma yapılmasını gerektirir. TİB hastalarında histeroskopi (rahim içinin kamera ile muayenesi) sırasında rahim içi yapışıklık görülme oranı %8.5 olarak rapor edilmiştir. Rahim içi yapışıklıklar  cerrahi olarak düzeltildiğinde  doğurganlık sonuçlarının  iyileştirdiği gösterilmiştir. 
• Rahim anomalileri: Uterin septumların cerrahi olarak açılması gebelik şansını artırmaktadır.

Kişiye Özel Tüp Bebek Tedavisi Neden Önemli?

Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan çiftlerde önceki sürecin dikkatlice gözden geçirilmesi ve eksik analizlerin tamamlanması önemlidir. Tespit edilen problemler ve tedavi , kişiye özeldir. Hastaların başarı şansları hakkında doğru ve dengeli bilgi verilmesi, psikolojik destek, empatiyle yaklaşarak çiftlere moral ve cesaret sağlanması tedaviye uyumda ve tedavi sonucunda başarıyı artırmaktadır.

Tıbbi Yenilikler Tüp Bebek Başarısını Artırabilir mi?

Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan hastaların tedavisi, zor,moral bozucu ve karmaşık olabilir. Ancak bu hastalarda tüp bebek (IVF) başarısını artırmaya yönelik teknikler ve yöntemler sürekli olarak gelişmektedir.

Tüp bebek tedavisinde başarıyı artırmaya yönelik çalışmalar hız kesmeden devam etmektedir. Tıbbi yeniliklerin başarıyı artırması bilimsel çalışmalarla kanıtlandığı zaman rutin uygulamada yer bulabilir. Bu zorlu hasta grubu için umut vaat eden yeni yaklaşımlar şunlardır:

• Periferik Kan Mononükleer Hücre İnfüzyonu: Endometriumda lenfositlerin ve büyüme faktörlerini arttırmak hedeflenir.
• Platelet Zengin Plazma (PRP): Endometriuma prp uygulanması yenilenme ve embriyo tutmayı artırma potansiyeli taşır.
• Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF) Enjeksiyonu: Endometriuma tutunma potansiyelini artırma ve immünomodülasyonu desteklemek amacıyla kullanılmaktadır.

Bu tür tedavilerin teorik temeli umut verici olsa da, henüz güvenlik ve etkinlik açısından kesin kanıtlar elde edilmemiştir. Bu nedenle, hastalara bu tedaviler uygulanırken dikkatli olunmalı ve gereksiz maliyet ve risklerden kaçınılmalıdır.

Tüp bebek tedavisi ve tüm detaylar için  Ankara Çukurambar’da olan kliniğimize 03122877079 numaralı telefondan ulaşabilirsiniz.

Kaynaklar :

• Shaulov T, Sierra S, Sylvestre C. Recurrent implantation failure in IVF: A Canadian fertility and andrology society clinical practice guideline. Reprod Biomed Online. 2020;41:819–33. doi: 10.1016/j. 2020.08.007.
• Pirtea P, et al. Rate of true recurrent implantation failure is low: Results of three successive frozen euploid single embryo transfers. Fertil Steril. 2021;115:45–53. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.002.
• Cimadomo D, Craciunas L, Vermeulen N, Vomstein K, Toth B. Definition, diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure: An international survey of clinicians and embryologists. Hum Reprod. 2021;36:305–17. doi: 10.1093/humrep/ deaa317
• Stern C, Pertile M, Norris H, Hale L, Baker HW. Chromosome translocations in couples with in-vitro fertilization implantation failure. Hum Reprod. 1999;14:2097–101
• Telford NA, Watson AJ, Schultz GA. Transition from maternal to embryonic control in early mammalian development: A comparison of several species. Mol Reprod Dev. 1990;26:90–100. doi:  10.1002/mrd.1080260113.
• Demko ZP, Simon AL, McCoy RC, Petrov DA, Rabinowitz M.Effects of maternal age on euploidy rates in a large cohort of embryos analyzed with 24-chromosome single-nucleotide polymorphism-based preimplantation genetic screening. Fertil Steril. 2016;105:1307–13. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.01.025.
• Rubio C, et al. Clinical application of embryo aneuploidy testing by next-generation sequencing. Biol Reprod. 2019;101:1083–1090. doi: 10.1093/biolre/ioz019.
• Robinson L, et al. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2012;27:2908–17. doi: 10.1093/humrep/des261.
• Best JC, et al. Elevated sperm DNA fragmentation does not predict recurrent implantation failure. Andrologia. 2021;53:e14094. doi: 10.1111/and.14094.
• Makrakis E, Pantos K. The outcomes of hysteroscopy in women with implantation failures after in-vitro fertilization: Findings and effect on subsequent pregnancy rates. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010;22:339–43. doi: 10.1097/GCO.0b013e32833beaa3.
• Barash A, et al. Local injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2003;79:1317–22.
• Van Hoogenhuijze NE, et al. Endometrial scratching in women with one failed IVF/ICSI cycle-outcomes of a randomised controlled trial (SCRaTCH). Hum Reprod. 2021;36;87–98. doi: 10.1093/ humrep/deaa268.
• Tan J, et al. The role of the endometrial receptivity array (ERA) in patients who have failed euploid embryo transfers. J Assist Reprod Genet. 2018;35:683–92. doi: 10.1007/s10815-017-1112-2.
• Buttram VC Jr., Reiter R. Uterine leiomyomata: Etiology, symptomatology, and management. Fertil Steril. 1981;36:433–45
• Taylor E, Gomel V. The uterus and fertility. Fertil Steril. 2008;89;1– 16. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.09.069.
• Sunkara SK, Khairy M, El-Toukhy T, Khalaf Y, Coomarasamy A. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: A systematic review and metaanalysis. Hum Reprod. 2010;25:418–29. doi: 10.1093/humrep/ dep396.
• Taylor HS. Fibroids: When should they be removed to improve in vitro fertilization success? Fertil Steril. 2018;109:784–5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.03.003.
• Richlin SS, Ramachandran S, Shanti A, Murphy AA, Parthasarathy S. Glycodelin levels in uterine flushings and in plasma of patients with leiomyomas and polyps: Implications for implantation. Hum Reprod. 2002;17:2742–7.
• Shokeir TA, Shalan HM, El-Shafei MM. Significance of endometrial polyps detected hysteroscopically in eumenorrheic infertile women. J Obstet Gynaecol Res. 2004;30:84–9
• Dawood A, Al-Talib A, Tulandi T. Predisposing factors and treatment outcome of different stages of intrauterine adhesions. J Obstet Gynaecol Can. 2010;32:767–770.